Нарушение регуляции трансляции при нейродегенеративных заболеваниях: в центре внимания БАС

Jul 16, 2023

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 58 ​​(2023) Цитировать эту статью

316 Доступов

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Трансляция РНК строго контролируется в эукариотических клетках для регулирования экспрессии генов и поддержания гомеостаза протеома. РНК-связывающие белки, факторы трансляции и клеточные сигнальные пути модулируют процесс трансляции. Дефектная трансляция связана с множеством неврологических заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (БАС). БАС является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире. За последние несколько лет были достигнуты огромные успехи в понимании генетики и патогенеза БАС. Дисфункция метаболизма РНК, включая трансляцию РНК, тесно связана с БАС. Здесь мы впервые представляем общие механизмы регуляции трансляции в физиологических и стрессовых условиях и рассматриваем хорошо известные примеры дефектов трансляции при нейродегенеративных заболеваниях. Затем мы сосредоточимся на генах, связанных с БАС, и обсудим недавний прогресс в изучении того, как на трансляцию влияют различные мутантные гены, а также неканоническая трансляция, опосредованная экспансией повторов при БАС.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, возникающее у взрослых и поражающее преимущественно мотонейроны [1]. В Соединенных Штатах диагноз был поставлен примерно у 5,2 человек на 100 000, причем это число было выше среди белых, мужчин и людей старше 60 лет [2]. До сих пор от него не существует лекарства, и оно обычно приводит к смерти в течение пяти лет от начала заболевания. Спорадический БАС (сАЛС) составляет 90% всех случаев БАС, а остальные 10% идентифицируются как семейный БАС (сАЛС) с аутосомно-доминантным наследованием [3]. Было высказано предположение, что многие клеточные пути способствуют этиологии заболевания, включая повреждение митохондрий, агрегацию белков, эксайтотоксичность, дефекты ядерных пор, нарушение регуляции РНК и т. д.

Трансляция РНК строго контролируется в эукариотических клетках для регулирования экспрессии генов и поддержания гомеостаза протеома, что важно для функционирования и выживания клеток [4]. РНК-связывающие белки (RBP) играют решающую роль в регуляции трансляции посредством связывания с мРНК и рекрутирования соответствующих регулирующих компонентов [5, 6]. Поскольку было обнаружено, что мутации или патология множественных RBP связаны с БАС [7, 8], дефект трансляции является критическим слоем дисметаболизма РНК, лежащим в основе патогенеза заболевания. Кроме того, трансляция также модулируется сигнальными путями, которые воспринимают различные стимулы, включая стрессы окружающей среды и внутриклеточные стрессы, такие как окислительный стресс, стресс ER ответа развернутого белка, дефекты метаболизма. Эти пути тесно связаны со старением и нейродегенерацией [9, 10]. Вполне вероятно, что существует сложное взаимодействие между различными механизмами и трансляцией РНК. Кроме того, помимо канонической трансляции, при C9ORF72-связанном БАС происходит аномальная трансляция, связанная с повторами, не связанная с AUG (RAN), которая вызывает продукцию белков токсичных дипептидных повторов (DPR) [11,12,13,14].

В этом обзоре мы сначала представим общие механизмы регуляции трансляции и примеры дефектов трансляции при нейродегенеративных заболеваниях. Затем мы сосредоточимся на генах, связанных с БАС, и обсудим недавний прогресс в понимании нарушения регуляции трансляции при БАС.

Трансляция — это последний этап потока генетической информации, который включает декодирование триплетных кодонов в зрелых мРНК и синтез соответствующих белков рибосомами. Это один из наиболее сложных и фундаментальных процессов в клетках, который можно условно разделить на три этапа: инициацию, элонгацию и терминацию [15] (рис. 1). Инициация относится к процессу, при котором 80S рибосомы процедурно собираются в стартовом кодоне (AUG) зрелых мРНК, чему способствуют многочисленные эукариотические факторы инициации (eIF). Субъединица рибосомы 40S сначала связывается с eIF1, eIF1A, eIF3 и eIF5, а затем собирается с тройным комплексом, который включает eIF2, GTP и инициаторную тРНК (Met-tRNAiMet), с образованием преинициаторного комплекса 43S (PIC). При канонической трансляции 43S PIC затем рекрутируется на 5'-конце мРНК посредством кэп-связывающего комплекса eIF4F с образованием инициационного комплекса 48S, который начинает сканировать мРНК в направлении от 5' к 3', пока не достигнет стартовый кодон и устанавливает пару оснований кодон-антикодон. Затем связанный с eIF2 GTP гидролизуется, eIF высвобождаются из комплекса, и большая субъединица рибосомы 60 S рекрутируется для сборки рибосомы 80 S на стартовом кодоне, что знаменует конец фазы инициации [16, 17]( Рисунок 1).